NANOMEDICINA DIRIGIDA A LA INFLAMACIÓN

Una perspectiva sobre la promesa y el potencial de las tecnologías biomédicas para el diagnóstico y manejo del dolor
Jelena M. Janjic, PhD

Volume 19, Issue #1
A medida que la epidemia de opioides continúa pesando sobre los proveedores de atención médica, encontrar su causa y asignar la culpa no es, en opinión del autor, suficiente para frenar la crisis. En su lugar, se debe centrar la atención en encontrar y utilizar tratamientos no opioides efectivos. Los plazos existentes para el desarrollo y aprobación de medicamentos pueden parecer largos, ya que varían de 5 a 10 años, dependiendo del enfoque utilizado.Como paciente con dolor crónico e investigador, diría que existen soluciones efectivas y que pueden estar disponibles hoy.
Al acceder a la caja de herramientas de tecnologías biomédicas ya establecida, que incluye nanomedicina dirigida y nanoimágenes, los médicos tienen la oportunidad de reutilizar las soluciones tecnológicas de diagnóstico existentes que han demostrado ser exitosas en otras áreas de la medicina (por ejemplo, cáncer, enfermedades cardiovasculares). Este enfoque puede ayudar a conducir a nuevas formas de evaluar el dolor que implican evaluar la fisiopatología de manera imparcial y cuantitativa. Además, la nanotecnología que ya ha sido validada en humanos para aumentar la seguridad y la eficacia de los medicamentos contra el cáncer puede revelar una mejora espectacular en los tratamientos para el dolor. Aquí hay dos oportunidades específicas para la aplicación de la nanomedicina en el cuidado del dolor en el futuro.

Nanomedicina teranóstica del dolor

La nanomedicina se define ampliamente como la nanotecnología aplicada al diagnóstico y tratamiento de enfermedades. El desarrollo de la nanomedicina requiere un enfoque multidisciplinario integrado y, como tal, puede brindar soluciones a problemas complejos. En el caso del cáncer, los tratamientos y diagnósticos basados ​​en nano se han estudiado exhaustivamente con diversas formulaciones en desarrollo clínico, incluyendo micelas, nanopartículas poliméricas, liposomas y otros. El diseño impulsado por la enfermedad se ha sugerido para facilitar una traducción clínica más rápida. Este enfoque se basa en una comprensión profunda de la fisiopatología y la adaptación del diseño de la nanomedicina para esa patología. Propongo que este enfoque pueda adaptarse a patologías complejas detrás del dolor crónico. Además, la nanomedicina, a diferencia de la medicina tradicional, puede ofrecer una ventaja única cuando el diagnóstico de la patología de la enfermedad y el monitoreo de los resultados terapéuticos se pueden combinar con la administración del tratamiento en un solo paquete. Este enfoque se denomina nanomedicina teranóstica y se ha estudiado en el diagnóstico y tratamiento del cáncer, así como en enfermedades inflamatorias y cardiovasculares, y se ha revisado exhaustivamente en otra parte.
La nanomedicina teranóstica solo se ha probado en modelos preclínicos hasta la fecha y su potencial clínico todavía está bajo investigación. Sin embargo, tiene un potencial incomparable para proporcionar un tratamiento del dolor efectivo, personalizado y seguro para el dolor agudo y crónico.

La Figura 1 muestra un diseño propuesto para usar la nanomedicina dirigida a células inflamatorias, donde los medicamentos no opioides se envían directamente a las células inmunitarias para mejorar la eficacia terapéutica y mejorar el diagnóstico. Este concepto de nanomedicina dirigida al dolor del sistema inmunológico nació de mi propia experiencia con el dolor inflamatorio. El dolor y la inflamación fluctúan a lo largo de la progresión de la enfermedad y/o la recuperación. La experiencia única de cada paciente contribuye a estos cambios. Se sabe que el ejercicio, la dieta y las opciones de estilo de vida en general pueden tener un impacto profundo en el dolor inflamatorio. El enfoque de la nanomedicina teranóstica puede proporcionar los medios de adaptación a esos cambios, proporcionando la personalización definitiva para la persona individual.

Diseño conceptual del autor de nanoemulsiones teranosticas dirigidas a macrófagos como nanomedicinas de dolor de precisión (Duquesne Univ., 2013.)

Este concepto se ha probado en estudios preclínicos en la Universidad de Duquesne, con investigadores capaces de correlacionar los niveles de infiltración de macrófagos derivados de monocitos en el sitio de la lesión con los cambios en el comportamiento del dolor y reducir drásticamente la dosis total de opioides administrados para lograr un alivio prolongado del dolor.

Macrófagos dirigidos a aliviar el dolor personalizado

Existe una amplia evidencia de que los macrófagos derivados de monocitos que se infiltran en la lesión contribuyen directamente a la neuroinflamación y el dolor. También se sabe que los macrófagos pueden asumir fenotipos variados según el contexto del tejido, el período de tiempo después de la lesión y el tipo de lesión que se encuentra. Entre ello, dos extremos: el proinflamatorio (M1) y el antiinflamatorio/pro-curación (M2). Los macrófagos M1 se consideran como actores clave detrás del dolor inducido por lesiones, ya que producen mediadores proinflamatorios, como el factor de necrosis tumoral. α (TNF-α), IL-6, IL-1β.11,12
Además, los niveles de ciclooxigenasa 2 (COX-2) se regulan al alza después de la lesión neuronal y se ha demostrado que la COX-2 se expresa altamente en macrófagos infiltrantes. La presencia de la sobreexpresión de COX-2 se ha correlacionado con el desarrollo de dolor neuropático tanto en animales como en humanos. Con base en estos hallazgos, mi equipo de laboratorio y yo hemos argumentado que los macrófagos son objetivos celulares atractivos para un mayor desarrollo terapéutico en ambos casos, tanto dolor agudo como crónico.

Para probar la hipótesis de que los macrófagos pueden ser dirigidos para el alivio del dolor, diseñamos estudios preclínicos de prueba de concepto que utilizan nanoemulsiones teranósticas dirigidas a macrófagos capaces de controlar la inflamación y el suministro de fármacos no opioides de dosis baja a macrófagos. Las nanoemulsiones son sistemas coloidales, donde el aceite se dispersa en solución acuosa y se estabiliza mediante surfactantes con un tamaño de gota pequeño (50 a 200 nm). Ofrecen sistemas de administración útiles, ya que pueden formularse para incorporar fármacos poco solubles en agua y pueden producirse a gran escala con propiedades altamente controladas (por ejemplo, tamaño, carga, carga de fármaco) y alta estabilidad. Las nanoemulsiones se pueden expandir en teranósticos incorporando agentes fluorescentes de infrarrojo cercano (NIRF) y resonancia magnética de flúor (19F MRI) que, tras la inyección IV, permiten monitorizar la infiltración de macrófagos en el sitio de la lesión.

En los modelos preclínicos de lesión nerviosa (p. ej., lesión por constricción crónica del nervio ciático), encontramos que las nanoemulsiones teranósticas (marcadas con NIRF) cargadas con celecoxib (inhibidor de la COX-2) llevaron a la reducción de la hipersensibilidad mecánica (como medida del comportamiento del dolor) y se redujo la infiltración de macrófagos en el sitio de la lesión. Este aparente alivio del dolor en un modelo preclínico se logró con una dosis muy baja de fármaco (0.24 mg/kg) de celecoxib administrada a través de nanoemulsiones dirigidas. El cambio coincidió con una tendencia intrigante de disminución de la señal en animales tratados con nanoemulsión cargados con fármaco versus control, medido por RMN 19F, RMI 19F y fluorescencia NIR que corresponde a una menor infiltración de macrófagos en el sitio de la lesión y neuroinflamación reducida. Los datos histológicos confirmaron además que el número de células positivas CD68 (macrófagos) disminuyeron en el sitio de la lesión, lo que se correlaciona con una reducción en la hipersensibilidad mecánica. Estos resultados convincentes proporcionan un apoyo clave de la evidencia del potencial que estos enfoques tienen para un mayor desarrollo del alivio efectivo y prolongado del dolor con la administración de fármacos dirigidos a macrófagos.

Las implicaciones de la nanomedicina dirigida a macrófagos para el tratamiento y diagnóstico del dolor son potencialmente bastante amplias. Como motor de la inflamación, los macrófagos se han implicado en muchas enfermedades crónicas que conducen al dolor crónico, desde la artritis reumatoide, la enfermedad inflamatoria intestinal hasta el trauma.Sin embargo, teniendo en cuenta la promesa que ofrece esta tecnología a medida que se desarrolla, aún quedan algunas preguntas. Por ejemplo, se ha demostrado que el sistema inmunológico y el sistema nervioso muestran dimorfismo sexual. Por lo tanto, es posible que la nanomedicina pueda ser una clave para resolver las diferencias en las respuestas terapéuticas entre hombres y mujeres que se han visto en los modelos clínicos y preclínicos. Si la nanomedicina dirigida por macrófagos contiene esa clave específica queda aún por ver. Los estudios en curso en la Universidad de Duquesne están trabajando para abordar estas cuestiones.