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Anup Ramachandran, Hartmut Jaeschke
Advances in Pharmacology 2019, 85: 195-219
El paracetamol (APAP) es un analgésico altamente efectivo,
que es seguro en dosis terapéuticas. Sin embargo, una sobredosis puede causar
hepatotoxicidad e incluso insuficiencia hepática. La toxicidad por APAP es
actualmente la causa más común de insuficiencia hepática aguda en los Estados
Unidos. Décadas de investigación sobre los mecanismos de lesión hepática han
establecido el papel de las mitocondrias como actores centrales en la necrosis
de hepatocitos inducida por APAP y este capítulo examina las diversas facetas
de la participación del orgánulo en el proceso de lesión y en la resolución del
daño.
El proceso de lesión se inicia con la formación de un
metabolito reactivo, que se une a grupos sulfhidrilo de proteínas celulares,
incluidas las proteínas mitocondriales. Esto inhibe la cadena de transporte de
electrones y conduce a la formación de especies reactivas de oxígeno, que
inducen la activación de los miembros sensibles a la redox de la familia de la
MAP quinasa, causando finalmente la activación de la quinasa terminal C-Jun N,
JNK. La translocación de JNK a la mitocondria luego amplifica la disfunción
mitocondrial, lo que finalmente resulta en la transición de la permeabilidad
mitocondrial y la liberación de proteínas intermembrana mitocondriales, que
desencadenan la fragmentación del ADN nuclear.
En conjunto, estos eventos producen una necrosis de
hepatocitos, mientras que los mecanismos de adaptación, como la mitofagia,
eliminan las mitocondrias dañadas y minimizan la extensión de la lesión. Esta
oscilación entre la recuperación y la necrosis es predominante en las células
en el borde del área necrótica en el hígado, donde la inducción de la
biogénesis mitocondrial es importante para la regeneración del hígado.
Todos estos aspectos de las mitocondrias en la
hepatotoxicidad de APAP, así como su relevancia para los humanos con sobredosis
de APAP y el desarrollo de enfoques terapéuticos se examinarán en detalle en
este capítulo.
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